Tăng đông di truyền

11 min read

Tăng đông di truyền (Inherited Thrombophilia) bao gồm một nhóm các rối loạn di truyền gen dẫn đến tình trạng tăng tính đông máu sinh lý. Ở phụ nữ mang thai, sự kết hợp giữa tình trạng tăng đông sinh lý của thai kỳ và yếu tố tăng đông di truyền làm gia tăng đáng kể nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (Venous Thromboembolism - VTE) cũng như một số biến chứng sản khoa nghiêm trọng.

Thai kỳ là một trạng thái tăng đông sinh lý tự nhiên do sự gia tăng tổng hợp các yếu tố đông máu (I, VII, VIII, X, fibrinogen) và sự giảm phân hủy fibrin, kết hợp với tình trạng ứ trệ tĩnh mạch chi dưới do tử cung mang thai chèn ép. Tỷ lệ VTE ở phụ nữ mang thai cao gấp 4 - 5 lần so with phụ nữ không mang thai cùng độ tuổi.

Khi có sự hiện diện của tăng đông di truyền, nguy cơ VTE tăng vọt:

Tăng đông di truyền xuất hiện ở khoảng 15 - 20% bệnh nhân bị VTE trong thai kỳ.
Là nguyên nhân hàng đầu gây ra các biến cố thuyên tắc tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE) nguy hiểm tính mạng trong thai kỳ và thời kỳ hậu sản.
Mối liên hệ giữa tăng đông di truyền và các biến chứng sản khoa muộn (như tiền sản giật, thai chết lưu, thai chậm phát triển trong tử cung) vẫn còn nhiều tranh cãi, ngoại trừ các thể tăng đông di truyền nguy cơ rất cao.

Các đột biến gen tăng đông di truyền thường gặp bao gồm:

Đột biến yếu tố V Leiden (F5 G1691A): Đột biến gen phổ biến nhất gây đề kháng Protein C hoạt hóa (aPC).
Đột biến gen Prothrombin (F2 G20210A): Làm tăng nồng độ prothrombin trong huyết thanh.
Thiếu hụt Antithrombin III (AT III): Rối loạn ức chế đông máu di truyền nặng nhất.
Thiếu hụt Protein C và Protein S: Suy giảm các chất chống đông máu tự nhiên.

Bệnh sinh

Tăng đông di truyền xuất phát từ các đột biến gen mã hóa cho các yếu tố đông máu hoặc các protein điều hòa chống đông tự nhiên trong chuỗi cascade đông máu.

graph TD A["Yếu tố V Leiden (Đề kháng APC)<br>Đột biến Prothrombin G20210A"] --> B["Tăng tạo Thrombin & Fibrin"] B --> E["Hình thành Huyết khối Tĩnh mạch"] C["Tăng đông sinh lý thai kỳ"] --> E D["Ứ trệ tĩnh mạch do tử cung"] --> E E --> F["Thuyên tắc DVT / PE"]

Hình “Cơ chế hình thành huyết khối tĩnh mạch do sự phối hợp giữa tăng đông di truyền và thai kỳ”.

Đột biến yếu tố V Leiden (G1691A)

Đột biến điểm ở gen mã hóa yếu tố V làm thay đổi acid amin tại vị trí cắt của Protein C hoạt hóa (aPC). Dẫn đến yếu tố V hoạt hóa (Va) mất khả năng bị bất hoạt bởi aPC, làm duy trì liên tục quá trình tăng sinh thrombin.

Dị hợp tử (Heterozygous): Nguy cơ VTE trong thai kỳ tăng gấp 5 - 8 lần.
Đồng hợp tử (Homozygous): Nguy cơ VTE trong thai kỳ tăng gấp 20 - 80 lần.

Đột biến gen Prothrombin (G20210A)

Đột biến điểm tại vùng không mã hóa 3’-UTI của gen Prothrombin làm tăng độ bền vững của mRNA, dẫn đến tăng tổng hợp nồng độ prothrombin huyết thanh lên 30 - 50%.

Dị hợp tử: Nguy cơ VTE tăng gấp 3 - 15 lần.
Đồng hợp tử: Nguy cơ VTE tăng vọt lên rất cao, đặc biệt khi phối hợp với các yếu tố nguy cơ khác.

Thiếu hụt các chất chống đông tự nhiên (AT III, Protein C, Protein S)

Thiếu hụt Antithrombin III: Antithrombin là chất chế ngự chính của thrombin và yếu tố Xa. Thiếu hụt AT III di truyền lặn hoặc trội (mức độ hoạt tính < 60%) là thể tăng đông nguy cơ cao nhất, với tỷ lệ VTE trong thai kỳ không điều trị lên tới 40 - 70%.
Thiếu hụt Protein C và Protein S: Protein C và Protein S là các cofactor hoạt hóa giúp bất hoạt yếu tố Va và VIIIa. Thiếu hụt làm suy giảm con đường chống đông nội sinh. Trong thai kỳ, nồng độ Protein S do mẹ tổng hợp giảm sinh lý đáng kể, do đó chẩn đoán thiếu hụt Protein S trong thai kỳ cần hết sức cẩn trọng.

Đột biến gen MTHFR và Hyperhomocysteinemia

Đột biến gen MTHFR (C677T và A1298C) từng được cho là làm tăng nguy cơ sảy thai và VTE do làm tăng nồng độ homocysteine máu. Tuy nhiên, các bằng chứng lâm sàng hiện đại (bao gồm khuyến cáo của ACOG 2018) xác nhận rằng đột biến gen MTHFR đơn thuần không được xem là một yếu tố nguy cơ độc lập của VTE hay biến chứng sản khoa và không khuyến cáo tầm soát định kỳ.

Yếu tố nguy cơ

Các yếu tố làm tăng nguy cơ thuyên tắc tĩnh mạch ở phụ nữ mang thai có gen tăng đông di truyền:

Tiền sử VTE cá nhân: Đã từng bị thuyên tắc tĩnh mạch sâu hoặc thuyên tắc phổi (liên quan hoặc không liên quan đến tố chất mang thai/thuốc tránh thai chứa estrogen).
Tiền sử gia đình mạnh: Có người thân thế hệ thứ nhất (bố, mẹ, anh chị em ruột) bị VTE trước 50 tuổi.
Kiểu gen nguy cơ cao: Đồng hợp tử yếu tố V Leiden, đồng hợp tử Prothrombin G20210A, thiếu hụt Antithrombin, hoặc phối hợp dị hợp tử kép (Yếu tố V Leiden + Prothrombin G20210A).
Các yếu tố nguy cơ thai kỳ phối hợp:
- Mổ lấy thai.
- Tuổi mẹ > 35 tuổi.
- Béo phì (BMI ≥ 30 kg/m²).
- Đa thai, sinh con bằng kỹ thuật ART.
- Tình trạng bất động kéo dài (nằm dọa sinh non > 3 ngày).
- Tăng huyết áp thai kỳ, nhiễm trùng cấp tính.

Chẩn đoán

Lâm sàng

Triệu chứng thuyên tắc tĩnh mạch sâu (DVT): Sưng đau chi dưới không đối xứng (thường gặp ở chân trái do động mạch chậu phải chèn ép tĩnh mạch chậu trái - hội chứng May-Thurner), đỏ da, ấm nóng cẳng chân.
Triệu chứng thuyên tắc phổi (PE): Khó thở cấp tính, đau ngực dạng màng phổi, ho ra máu, nhịp tim nhanh, hạ huyết áp hoặc ngất.
Tiền sử sản khoa: Tiền sử bản thân hoặc gia đình có người bị VTE trước 50 tuổi.

Cận lâm sàng

Chỉ định xét nghiệm tầm soát tăng đông di truyền không áp dụng đại trà cho tất cả phụ nữ mang thai.

Các xét nghiệm chẩn đoán di truyền bao gồm:

Xét nghiệm di truyền học (DNA testing):
- Xác định đột biến gen Yếu tố V Leiden (G1691A) bằng PCR.
- Xác định đột biến gen Prothrombin (G20210A) bằng PCR.
Xét nghiệm định lượng chức năng/nồng độ Protein:
- Định lượng hoạt tính Antithrombin III (bình thường 80 - 120%).
- Định lượng hoạt tính Protein C (bình thường 70 - 140%).
- Định lượng nồng độ Protein S tự do (cần lưu ý nồng độ Protein S giảm sinh lý khi mang thai; chẩn đoán chính xác nhất nên thực hiện trước thai kỳ hoặc sau sinh ít nhất 6 - 12 tuần).

Bảng “Tóm tắt các xét nghiệm tầm soát tăng đông di truyền”.

Loại xét nghiệm	Phương pháp	Thời điểm thích hợp	Lưu ý phiên giải
Yếu tố V Leiden	Xét nghiệm gen PCR	Bất kỳ lúc nào (không ảnh hưởng bởi thai kỳ/heparin)	Kết quả chính xác tuyệt đối
Prothrombin G20210A	Xét nghiệm gen PCR	Bất kỳ lúc nào	Kết quả chính xác tuyệt đối
Antithrombin III	Định lượng hoạt tính	Trước thai kỳ hoặc xa đợt VTE cấp	Giảm nhẹ khi dùng heparin
Protein C	Định lượng hoạt tính	Trước thai kỳ	Không bị ảnh hưởng nhiều bởi thai kỳ
Protein S	Định lượng Protein S tự do	Nên làm ngoài thai kỳ	Giảm tự nhiên 40 - 50% khi mang thai

Chẩn đoán phân biệt

Hội chứng kháng phospholipid (APS): Là tình trạng tăng đông tự miễn mắc phải. Cần phân biệt bằng xét nghiệm các tự kháng thể aPL (LA, aCL, anti-β₂GPI).
Đau cơ, viêm tĩnh mạch nông chi dưới: Sưng đau nhẹ chân không kèm huyết khối tĩnh mạch sâu trên siêu âm Doppler.
Thuyên tắc nước ối / Thuyên tắc khí: Cấp cứu sản khoa xuất hiện đột ngột trong chuyển dạ hoặc mổ lấy thai.

Điều trị

Nguyên tắc điều trị

Mục tiêu hàng đầu là dự phòng biến cố VTE cho mẹ trong thai kỳ và thời kỳ hậu sản.
Không khuyến cáo điều trị kháng đông kéo dài chỉ để dự phòng biến chứng sản khoa (sảy thai, tiền sản giật) ở phụ nữ có tăng đông di truyền nếu không có chỉ định dự phòng VTE.
Lựa chọn thuốc: Heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH) là thuốc ưu tiên hàng đầu. Warfarin bị chống chỉ định trong tam cá nguyệt đầu (nguy cơ dị tật thai) và các thuốc chống đông đường uống thế hệ mới (DOACs như rivaroxaban, apixaban) chưa được chứng minh an toàn trong thai kỳ và khi cho con bú.

Phác đồ điều trị dự phòng VTE theo ACOG 2018

Phân tầng nguy cơ VTE dựa trên kiểu gen tăng đông và tiền sử VTE cá nhân:

Bảng “Phác đồ dự phòng VTE trong thai kỳ và hậu sản theo ACOG PB 197”.

Nhóm nguy cơ kiểu gen & Tiền sử VTE	Phác đồ trong thai kỳ	Phác đồ trong thời kỳ hậu sản (6 tuần)
Nguy cơ thấp + Không có tiền sử VTE (Dị hợp tử V Leiden, Dị hợp tử Prothrombin, Khuyết tật Protein C/S)	Theo dõi lâm sàng sát, không bắt buộc dùng LMWH dự phòng	LMWH liều dự phòng hoặc Theo dõi lâm sàng (nếu có thêm yếu tố nguy cơ khác)
Nguy cơ thấp + Tiền sử VTE gia đình	Theo dõi lâm sàng hoặc LMWH liều dự phòng	LMWH liều dự phòng
Nguy cơ thấp + Tiền sử VTE bản thân (1 lần do yếu tố thoáng qua)	LMWH liều dự phòng	LMWH liều dự phòng
Nguy cơ cao + Không có tiền sử VTE (Đồng hợp tử V Leiden, Đồng hợp tử Prothrombin, Dị hợp tử kép, Thiếu AT III)	LMWH liều dự phòng	LMWH liều dự phòng
Nguy cơ cao + Tiền sử VTE bản thân hoặc gia đình	LMWH liều dự phòng hoặc LMWH liều điều trị	LMWH liều dự phòng hoặc LMWH liều điều trị
Tiền sử VTE tái phát mạn tính (Đang dùng kháng đông dài hạn)	LMWH liều điều trị	LMWH liều điều trị (hoặc chuyển lại Warfarin)

Liều lượng thuốc kháng đông LMWH

LMWH liều dự phòng (Prophylactic dose):
- Enoxaparin: 40 mg tiêm dưới da 1 lần/ngày.
- Dalteparin: 5000 IU tiêm dưới da 1 lần/ngày.
LMWH liều điều trị (Therapeutic dose):
- Enoxaparin: 1 mg/kg tiêm dưới da mỗi 12 giờ.
- Dalteparin: 100 IU/kg tiêm dưới da mỗi 12 giờ.

Dự phòng và Theo dõi

Dự phòng thuyên tắc ngoài thuốc

Khuyến khích vận động sớm, tránh nằm bất động kéo dài.
Sử dụng vớ áp lực y khoa (vớ nén) cho chân ở các đối tượng có nguy cơ cao hoặc khi đi tàu xe/máy bay đường dài (> 4 giờ).
Đảm bảo đủ nước cho cơ thể.

Xử trí giai đoạn quanh sinh (Peri-partum)

Mổ lấy thai: Tất cả phụ nữ có tăng đông di truyền khi mổ lấy thai cần được mang thiết bị nén ép hơi ngắt quãng (SCD) trong và sau mổ, kết hợp LMWH dự phòng hậu sản.
Giảm đau sản khoa:
- Ngừng LMWH liều dự phòng trước 12 giờ hoặc LMWH liều điều trị trước 24 giờ để có thể thực hiện gây tê tủy sống / ngoài màng cứng an toàn.
- Không rút catheter ngoài màng cứng cho đến khi đã ngừng LMWH ít nhất 12 giờ.
Thời kỳ hậu sản: Tái khởi động LMWH sau sinh 6 - 12 giờ đối với sinh thường và 12 - 24 giờ đối với mổ lấy thai (khi tình trạng chảy máu đã kiểm soát tốt). Maintain điều trị tối thiểu 6 tuần hậu sản.

graph TD A["Thời điểm chuyển dạ / Mổ chủ động"] --> B["Tạm ngưng LMWH dự phòng 12h / điều trị 24h"] B --> C["Thực hiện Gây tê Tủy sống / Mổ lấy thai"] C --> D["Sau sinh 6-12h: Tái khởi động LMWH duy trì 6 tuần"]

Hình “Quy trình quản lý LMWH quanh thời điểm sinh ở bệnh nhân có tăng đông di truyền”.

Theo dõi và Tư vấn dài hạn

Phụ nữ có tăng đông di truyền cần được tư vấn tránh sử dụng các biện pháp tránh thai chứa Estrogen (như viên thuốc tránh thai kết hợp, vòng âm đạo, miếng dán) sau sinh do Estrogen làm tăng nguy cơ VTE. Nên lựa chọn viên thuốc tránh thai chỉ chứa Progestin, Dụng cụ tử cung (IUD) hoặc bao cao su.
Tư vấn di truyền cho các thế hệ trong gia đình (con cái, anh chị em ruột) khi phát hiện các đột biến nguy cơ cao.¹²³⁴

Tài liệu tham khảo

ACOG Practice Bulletin No. 197 (2018, Reaffirmed 2023) - Inherited Thrombophilias in Pregnancy. Obstetrics & Gynecology, 132(1):e18-e34. ↩
RCOG Green-top Guideline No. 37a (2015) - Reducing the Risk of Venous Thromboembolism during Pregnancy and the Puerperium. ↩
Bates SM, Rajasekhar A, Middeldorp S, et al. (2018) - American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: venous thromboembolism in the context of pregnancy. Blood Advances, 2(22):3317-3359. ↩
Bộ Y tế Việt Nam. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị tăng đông di truyền trong thai kỳ. NXB Y học; 2021. ↩